Глубокое фенотипирование и траектории продолжительности жизни выявили ограниченное влияние регуляторов долголетия на процесс старения у мышей C57BL/6J.

СВЕЖИЕ НОВОСТИ

Aug 10, 2023

Награды Dealer Design Awards 2023: электронные инструменты

Sep 21, 2023

Хонда Росомаха X2 1000 2024 года

Jul 07, 2023

2PFH10C

May 26, 2023

6 распространенных типов клапанов регулирования расхода

Jul 09, 2023

8 лучших практик оптимизации водоструйной резки

ОТПРАВИТЬ ЗАПРОС

ПРЕДСТАВЛЯТЬ НА РАССМОТРЕНИЕ

May 18, 2023

Глубокое фенотипирование и траектории продолжительности жизни выявили ограниченное влияние регуляторов долголетия на процесс старения у мышей C57BL/6J.

Nature Communications, том 13, номер статьи: 6830 (2022) Цитировать эту статью 16k Доступов 8 Цитирований 416 Подробности об альтернативных метриках Современные концепции биологии старения в первую очередь

Nature Communications, том 13, номер статьи: 6830 (2022 г.) Цитировать эту статью

16 тысяч доступов

8 цитат

416 Альтметрика

Подробности о метриках

Современные представления о биологии старения базируются, прежде всего, на исследованиях, направленных на выявление факторов, регулирующих продолжительность жизни. Однако продолжительность жизни как единственный косвенный показатель старения может иметь ограниченную ценность, поскольку она может быть ограничена конкретными патологиями. Здесь мы используем крупномасштабное фенотипирование для анализа сотен маркеров у стареющих самцов мышей C57BL/6J. Для каждого фенотипа мы устанавливаем профили жизни, чтобы определить, когда впервые обнаруживаются возрастные изменения по сравнению с исходным уровнем молодого взрослого человека. Мы изучаем ключевые регуляторы продолжительности жизни (предполагаемые меры против старения; PAAI) на предмет возможного противодействия старению. Важно отметить, что в отличие от большинства предыдущих исследований мы включили в дизайн нашего исследования молодые группы животных, получавших PAAI, до начала обнаруживаемых возрастных фенотипических изменений. Многие эффекты PAAI влияют на фенотипы задолго до начала обнаруживаемых возрастных изменений, но, что важно, не изменяют скорость фенотипических изменений. Следовательно, эти PAAI оказывают ограниченное влияние на старение.

Большой объем работ, проведенный за последние десятилетия на ряде модельных организмов, включая дрожжи, червей, мух и мышей, выявил сотни генетических вариантов, а также многочисленные диетические факторы, фармакологические методы лечения и другие переменные окружающей среды, которые могут увеличить продолжительность жизни животных1,2,3. Современные концепции биологии старения4 в значительной степени основаны на результатах исследований продолжительности жизни. Однако доступно гораздо меньше данных для решения вопроса о том, действительно ли эти факторы, помимо увеличения продолжительности жизни, замедляют старение, особенно в контексте моделей млекопитающих.

Важно различать продолжительность жизни и старение, поскольку хорошо известно, что продолжительность жизни может быть ограничена конкретным набором патологий, связанных со старостью, а не напрямую ограничена общим ухудшением физиологических систем. Например, у различных видов грызунов естественный конец жизни часто обусловлен развитием летальных неопластических заболеваний: было показано, что на долю рака приходится ок. 70–90% естественной возрастной смертности у ряда линий мышей5,6,7,8,9,10. Соответственно, существует острая необходимость более непосредственного изучения старения, а не полагаться на продолжительность жизни как на единственный косвенный показатель старения.

«Старение» используется как термин, объединяющий процессы, которые превращают молодых взрослых людей (т. е. людей, достигших полного роста и зрелости) в пожилых людей с функциональными изменениями во многих физиологических системах, повышенным риском множества возрастных заболеваний, и высокие показатели смертности3,11,12. Оно связано с накоплением большого количества фенотипических изменений, охватывающих различные уровни биологической сложности (молекулярный, клеточный, тканевый и организменный уровень) и затрагивающих практически все ткани и системы органов13,14. Таким образом, к старению можно подходить аналитически, оценивая возрастные фенотипические изменения, от молодого возраста до старости, по большому количеству возрастных признаков, охватывающих множество тканей, систем органов и уровней биологической сложности15,16.

Глубокое фенотипирование представляет собой мощный подход к выявлению широкого спектра фенотипических изменений, связанных со старением, поскольку оно учитывает изменения на молекулярном, клеточном, физиологическом и патологическом уровнях анализа, тем самым обеспечивая очень детальное представление о последствиях старения как они развиваются в тканях и органах10,15,16,17. Таким образом, этот подход идеально подходит для оценки генетических вариантов, путей, диетических или фармакологических факторов, ранее связанных с продлением продолжительности жизни и, возможно, с задержкой старения. При глубоком фенотипировании исследуются сотни параметров, многие из которых, как ожидается, будут различаться у молодых и старых животных (далее называемые фенотипами, чувствительными к возрасту; ASP); их можно совместно использовать для определения того, как данное вмешательство взаимодействует с биологическими процессами, лежащими в основе признаков и симптомов старения (рис. 1а).

1 to effect sizes overall larger in old mice). Similar results were obtained using intraclass correlation analyses (Fig. 3g; ICC = 0.83, p = 1.88E−11) which reflect not only the degree of correlation but also the agreement between measures in the young and old group. For instance, consistent with prior research16,75, advancing age led to an increased latency to respond on the hot plate test, indicative of aging-associated alterations in nociceptive function, and the Ghrhrlit allele antagonized this aging-associated phenotype (Fig. 3c). However, we found similar effects of the Ghrhrlit allele in old mice as well as in young animals that were younger than the age at which age-dependent changes in this phenotype are first detectable (Fig. 3c). Statistical comparison of genotype effect sizes in young mice vs. effect sizes in old mice revealed only five cases in which there was a significantly larger Ghrhrlit effect in the aged group of animals (Fig. 3g), for instance blood hemoglobin concentration or plasma alkaline phosphatase activity. In most cases, however, effect sizes in young and old mice were not significantly different (Fig. 3g; Supplementary Data 7, 8). Hence, based on the analysis of genotype effect sizes in young vs. old mice, only ca. 5.2% of ASPs were countered by the Ghrhrlit allele in ways consistent with either the “rate effect model” or “combined rate/baseline effect model” introduced in Fig. 1b (larger effect in old than in young). Ca. 34.4% of all ASPs were countered in ways consistent with the “baseline effect model” shown in Fig. 1b (effect in old not larger than in young). As mentioned above, the remaining ASPs were either not affected (ca. 36.5%), accentuated (ca. 18.8%) or could not be evaluated (5.2%). Clear correlations between genotype effects within young vs. aged animals were also observed when we analyzed either ASPs accentuated by genotype (Fig. 3h; ICC = 0.53, p = 0.009), age-insensitive phenotypes influenced by genotype (Fig. 3i; ICC = 0.73, p = 2.10E−07) or all of these categories combined (Fig. 3f; ICC = 0.75, p = 2.74E−19). Together, these observations indicate that Ghrhr genotype effects were, overall, largely independent of age and this was the case for the set of ASPs countered by genotype and other phenotypic categories (Fig. 3f–i)./p>

12 fl) and total white blood cell count (WBC)./p>

Поток через Вентури

Решение сложных проблем с потоками в переработке и химической промышленности

Новости

Глубокое фенотипирование и траектории продолжительности жизни выявили ограниченное влияние регуляторов долголетия на процесс старения у мышей C57BL/6J.